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非布索坦
【企业名称】北京医药技术开发中心
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【项目名称】非布索坦

  一、基本情况

  【药品名称】通用名:非布索坦

  英文名:Febuxostat

  【剂型】片剂

  【规格】80mg、120mg

  【适应症】已发生尿酸盐沉积(包括尿酸盐沉积史,或存在痛风石和/或痛风性关节炎)的高尿酸血症

  【用法用量】一日1片

  【注册分类】化学药品注册分类3.1

  二、项目特点

  1.药理特点

  Febuxostat抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶的IC50分别为114、118和210 nmol/L,而别嘌醇的相应IC50分别为1700、380和1100 nmol/ L。本品对牛乳中黄嘌呤氧化酶所产生的抑制作用为混合型(Ki =0.7nmol/L),而别嘌醇的抑制作用则表现为竞争型(Ki=280 nmol/L)。

  与服用别嘌醇相比,给正常大鼠和小鼠口服本品降低血中尿酸浓度的作用更强(小鼠服药后2小时的ED50为0.7 vs2.7mg/kg),且作用持续时间更长。重复给予正常大鼠口服本品(1~100 mg/ kg,每日1次,28天)增加血液及尿液中黄嘌呤浓度的作用较服用别嘌醇(3~200 mg/ kg,每日1次)强10~30倍,而在黄嘌呤排泄率及肾结石形成方面两种药物无差别。

  本品用于尿囊酸钾(potassium oxonate,250 mg/ kg,sc,给予本品前1小时)所致高尿酸血症大鼠同样具有疗效。

  已有多项研究比较了本品和别嘌醇的安全性和毒性。一项在接触过敏小鼠模型中进行的研究显示,口服别嘌醇[30~100 mg/ (kg•d) ]可剂量和时间依赖性地增加死亡率,且显著增加二硝基氟苯(DNFB,局部用)致敏小鼠耳朵肿胀,而口服本品3、10、30或100 mg/ (kg•d)却几乎没有该作用;此外,与对照组相比,别嘌醇30 mg/ (kg•d)可显著地降低小鼠脾重、体重[ ( - 4.2±0.6) vs ( - 2.0±0.3)g]以及白细胞计数[ (3.9±0.5)×10 - 6/ mL vs (5.2±0.3)×10 - 6/ mL ],而本品对体重和白细胞计数并没有明显影响,只是在30 mg/ kg剂量下显著降低了脾重,但程度低于别嘌醇,并且当剂量增至100 mg/ kg时,未见脾重进一步降低。

  Febuxostat口服吸收完全,给药后0.7~1.3小时,血药浓度达到峰值,半衰期2~8小时,大部分药物以游离态存在于体内,给药剂量的30%以原药形式经肾脏排除。药物主要经肝脏代谢,不同程度的肾功能状况对药物代谢动力学参数没有影响。

  2.临床评价

  与别嘌醇相比,非布索坦阻止痛风发作的疗效及药物不良反应的发生率相似,但抑制尿酸生成强度更高。研究显示,非布索坦能在2周内明显降低尿酸水平,近60%的患者能在3个月内达到治疗目标,即血尿酸水平降到6mg/dl。

  根据美国老年医学会(AGS)2008年年会报道,一种新型的、非嘌呤类的、选择性的黄嘌呤氧化酶抑制剂,Febuxostat,能够有效治疗痛风和高尿酸血症。

  该研究的第一作者是来自宾夕法尼亚大学风湿科和费城医学中心的H. Ralph Schumacher Jr教授,他说,“这是第一项以年龄大于65岁的人群作为研究对象进行降尿酸疗法研究的研究”。

  研究者在一项包括1832名患有痛风和高尿酸血症的受试者---其中295名年龄大于65岁---的III期、双盲、随机、阳性对照和安慰剂对照的临床试验中检验了Febuxostat的效能。

  在这个老年人群样本中,大部分为男性(84%),平均年龄为71岁,平均患病期限为15年。

  Dr. Schumacher在他的报告中解释,本研究随机给患有痛风但肾功正常的受试者三种不同剂量(80, 120和240 mg)中的一种,300mg的别嘌醇,或安慰剂,每日一次。病人同时接受了8周的甲氧苯萘酸和秋水仙碱作为预防痛风复发的措施。研究者的目的在于探究febuxostat治疗的有益作用,其观察的指标为治疗28周之后血尿酸<6 mg/dL的病人所占的比例。

  Dr. Schumacher提到,在基线水平,血浆尿酸盐的平均水平为9.62 mg/dL,其中32%病人的血浆尿酸水平高于10.0 mg/dL。在74名接受80 mg febuxostat治疗的病人中,94%取得了血浆尿酸水平低于<6.0 mg/dL的结局;在120-mg febuxostat治疗组,83%的病人取得了上述结局,而所有28名接受240mg fubuxostat治疗的病人取得了上述结局。

  在别嘌醇组82名接受治疗的病人中,最后一次访视时,其中62%取得了上述结局。然而安慰剂组没有一例病人取得了上述结局。

  与别嘌醇组(P <= .01)和安慰剂组(P <= .01)相比,采用febuxostat治疗的更多的患有痛风和高尿酸血症的病人成功的将血浆尿酸水平降低到了6.0 mg/dL以下。

  Dr. Schumacher和同事们说,使用febuxostat治疗和别嘌醇治疗的病人的副反应发生率分别为74%和89%。而且未观察到febuxostat任何剂量相关的副反应。

  最常见的副反应为上呼吸道感染、腹泻、肌肉骨骼和结缔组织体征和症状、疼痛以及不舒服等。

  本研究中28名病人发生了严重的副反应,经研究者评估后认为与本次治疗无关。其中18名仍在继续接受治疗。

  Dr. Schumacher说,最常见报道的严重副反应为心脏疾患,其在febuxostat和别嘌醇治疗组的发生率分别为4%和5%。

  三、市场前景

  痛风(gout)是嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的一种晶体性关节炎,临床表现为高尿酸血症(hyperuricemia)和尿酸盐结晶沉积(痛风石)所致的特征性急、慢性关节炎。痛风石除在关节、肌腱及其周围沉积外,还可在肾脏沉积,并可发生尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石等,严重者可出现肾功能不全。痛风常与肥胖、高脂血症、糖尿病、高血压病以及心脑血管病伴发。

  痛风见于世界各地区、各民族。痛风患者中95%为男性,初次发作年龄一般为40岁以后,但近年来有年轻化趋势;女性患者大多出现在绝经期后。全球痛风的发病率在0.84%左右,在关节炎患者中,痛风的发病率约为5%。在欧美地区高尿酸血症患病率为2%~18%,痛风为0.13%~0.37%,其中美国的痛风患病人数约200万。

  痛风在我国以前被叫做“帝王病”,发病率非常低,是种少见病。但是上世纪90年代以来,我国的痛风发病率可以说是与日俱增。我国部分地区的流行病学调查显示,近年来我国高尿酸血症及痛风的患病率直线上升,有直追西方国家甚至超越之势,这可能与我国经济发展、生活方式和饮食结构改变有关。有关单位进行的一项局部调查发现,上海地区男性各年龄组血尿酸值均明显大于1980年上海以及北京、广州的血尿酸平均值,而血尿酸过高正是引发痛风的一个主要因素。而且,现在痛风患者还出现了年轻化的趋势,不足40岁的初次发病者比10年前增加了将近30%。据统计,我国痛风患者约有1200万人,我国20岁以上人群中,2.4%~5.7%存在尿酸水平过高。据不完全统计,每年有200多万例急性痛风发作,近100万例患者因痛风致残,给家庭和社会造成了沉重的负担。

  在痛风的控制过程中,需要多类药物的配合使用,而鉴于痛风的发病机制,通过使用降低尿酸药物来控制血尿酸水平,是该病控制过程中相当关键的一环。但遗憾的是,近十年来我国抗痛风药的发展并未跟上市场需求,不但品种稀少而且品种更新几乎是停滞不前,用于降低血尿酸水平药物的历年来基本就只有别嘌醇(allopurinol)、丙磺舒(probenecid)和苯溴马隆(benzbromarone)等老品种。

  国外市场上的抗痛风药物中,用于降低血尿酸的药物仅有老药苯溴马隆和2001年上市的新药拉布立酶。苯溴马隆由于毒副作用而已经在一些国家撤市,而同样由赛诺菲-圣德拉堡开发的尿酸氧化酶刺激剂拉布立酶虽然已经在德国、法国、英国等多个国家获准上市,但其更适合于防治血液肿瘤患者化疗引起的高尿酸血症,且须要静脉注射给药,相对而言比较不适用与普通的高尿酸血症和痛风患者的长期用药治疗。至此,国外市场上能够真正用于普通痛风患者的降血尿酸药物也几乎只剩下苯溴马隆了,市场对新的更优秀降血尿酸药物同样充满渴求,开发降血尿酸类抗痛风药物也无疑是迎合市场需求之举。所以,非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂非布索坦也就成了市场企盼的药物。

  非布索坦是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂,具有强效的降尿酸效应。与别嘌醇一样,非布索坦可阻断尿酸的生成。但别嘌醇会抑制一系列参与尿酸通路的酶,非布索坦则仅抑制黄嘌呤氧化酶,因而其作用更具特异性。这种作用机制的差异在理论上使得非布索坦要比别嘌醇更为安全。尽管同为尿酸生成抑制药,但非布索坦与别嘌醇在结构上不类似,尤其适用于对别嘌醇过敏的患者。

  由于市场需求的增长以及现有药物的诸多缺陷,具有一定疗效和不良反应方面优势的非布索坦所受到的期待也非同一般,相信这个药物的上市将给这一市场注入新的活力,其上市后有可能迅速获得市场分额。

  纵观国内外市场,抗痛风药市场是一个充满成长动力的市场,也是一个对新药充满需求的市场。新药进入该市场具有较大的成功机会。对于国内市场,由于苯溴马隆占据强势地位,抗痛风药医院市场中苯溴马隆的生产厂商昆山龙灯瑞迪制药有限公司和德国赫曼大药厂等企业获得了该市场的大部分分额,这些厂商在这个小市场同样能获得可观回报。此外,考虑到痛风患者群大多为较富裕人群,低价产品可能并不具有很强的吸引力。其它企业通过苯溴马隆等老品种进入这一市场,哪怕是具有价格上的优势,也未必能获得较大的市场分额。由于国外新产品进入我国抗痛风药市场尚需时日,国内企业如果抓紧时间,借鉴国外抗痛风药开发思路,针对国内降血尿酸药物匮乏的现状,积极改进或研发产品,必将受到国内市场欢迎,企业将取得良好的社会效益和经济效益。

  四、国内外研发状况

  2008年5月5日,法国Ipsen公司的Febuxostat获欧盟批准在法国上市,商品名为Adenuric®。批准的剂型为片剂,规格为80mg和120mg,适应症为已发生尿酸盐沉积(包括尿酸盐沉积史,或存在痛风石和/或痛风性关节炎)的高尿酸血症。

  国内目前已有两家申报原料+制剂,情况如下。

  五、知识产权情况

  经检索,本品在中国不存在化合物专利问题。2005年10月,重庆医药工业研究院有限责任公司联合上海复星医药(集团)股份有限公司申请了包含非布索坦的药物组合物及其制备方法,现法律状态为公开。重庆医药工业研究院有限责任公司在2006年12月申请了非布索坦的新晶型及其制备方法,现法律状态为公开。未检索到其他在中国的专利。

  以上专利均不影响本项目的申报。

  本品种在国内无行政保护,因此开发本品不存在知识产权侵权问题。

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